von Tjorven Hinzke | 01.03.2011
Uns Studenten interessiert an der Universität in erster Linie meist die Lehre, doch natürlich wird hier in Greifswald auch geforscht. In der Serie “Nachgeforscht” wollen wir einzelne Projekte und die Menschen dahinter vorstellen.
Das Universitätsklinikum Greifswald hat sich an der bislang weltweit größten klinischen Studie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinomen) beteiligt.
Zudem wurde das Greifswalder Pankreaszentrum als das erste in Mecklenburg-Vorpommern als Kompetenzzentrum zertifiziert. Auch beginnt ab März diesen Jahres die EU-Förderung eines Grundlagenprojektes zur weiteren Erforschung von Pankreastumoren.
Die Bauchspeicheldrüse oder Pankreas ist entscheidend am Verdauungsvorgang beteiligt. Sie sitzt unter dem Magen und vor der Wirbelsäule. Dieses zwischen 15 und 20 Zentimeter große Organ wird 70 bis 100 Gramm schwer und produziert täglich anderthalb Liter eines Bauchspeichel genannten Sekretes, welches Verdauungsenzyme enthält. Zudem gibt sie stoffwechselsteuernde Hormone wie Insulin an das Blut ab.
Prof. Markus M. Lerch, Direktor der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, unterhielt sich mit dem webMoritz über die vergangene und zukünftige Forschungsarbeit.
Professor Lerch
webMoritz: Herr Professor Lerch, könnten Sie die klinische Studie zum Bauchspeicheldrüsenkrebs, an der sich das Greifswalder Universitätsklinikum beteiligt hat, und ihre Hintergründe einmal näher erläutern?
Prof. Lerch: Pankreaskrebs tritt zwar nicht so häufig auf wie etwa Brust-, Magen- oder Prostatakrebs, aber er ist viel bösartiger als diese Krebssorten. Es handelt sich hier um den vierthäufigsten zum Tode führenden Krebs. Bei Darmkrebs zum Beispiel beträgt die Chance, die ersten fünf Jahre zu überleben, durchschnittlich etwa 70 bis 80 Prozent. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs hingegen sind nur etwa ein Viertel der Betroffenen nach der gleichen Zeitspanne noch am Leben, und das auch nur unter optimalen Bedingungen.
Es ist sehr schwierig, diese Krebsart zu behandeln. Die wichtigste Behandlungsmöglichkeit ist die Operation. Sie ist auch die einzige, von der man weiß, dass sie zur Heilung führen kann. Und die Ergebnisse der Chirurgie kann man verbessern, wenn man anschließend bei den Patienten noch eine Chemotherapie durchführt.
Chemotherapie verdoppelt Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten
Aus einer vorausgegangenen Studie wussten wir bereits, dass sich die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten bei anschließender Chemotherapie verdoppelt. Es gab zwei verschiedene Chemotherapien, die dieses Ergebnis erzielt haben, aber keinen direkten Vergleich.
Genau dieser war dann Inhalt der Studie, an der wir uns zusammen mit 158 anderen Kliniken beteiligt haben. Wir haben die eine nach dem Zufall ausgewählte Hälfte der insgesamt 1.088 Patienten aus 17 Ländern mit der einen Therapie behandelt, die andere mit der anderen.
Dann haben wir ausgewertet, wie viele Patienten nach fünf Jahren noch leben. Und es hat sich herausgestellt, dass beide Chemotherapien gleich gut sind. Aber die Nebenwirkungen – vor allem Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Entzündung der Mundschleimhäute – sind bei der einen weniger ausgeprägt.
Die besser verträgliche Chemotherapie wird mit dem Medikament Gemcitabin durchgeführt, etwas mehr Nebenwirkungen führt die Therapie mit 5-Fluoruracil mit sich, ein schon sehr lange bekanntes Chemotherapeutikum. Bei beiden handelt es sich um sogenannte Zytostatika, sie hemmen das Zellwachstum.
In Zukunft wird also vermehrt das mit weniger Nebenwirkungen verbundene Gemcitabin verwendet werden.
Zertifizierung bringt Vorteile für Patienten
webMoritz: Am 10. Januar diesen Jahres wurde das Greifswalder Pankreaskarzinomzentrum als das erste seiner Art in Mecklenburg-Vorpommern zertifiziert. Welchen Effekt hat diese Zertifizierung für das Klinikum und die Patienten?
Prof. Lerch: Es gibt in Deutschland nur wenige Zentren, die sich auf Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse spezialisiert haben. Das gilt sowohl für die Pankreatitis, also die Entzündung der Bauchspeicheldrüse, als auch für den Pankresaskrebs. Bei einer nicht zertifizierten Einrichtung hängt es von dem behandelnden Arzt und dessen Spezialkenntnissen ab, welche Behandlung der Patient erhält. Mark Twain hat es so ausgedrückt: „If all a man has is a hammer, the whole world looks like a nail“.
Ein zertifiziertes Zentrum versucht dies zu vermeiden. Ausnahmslos jeder Patient mit einer Bauchspeicheldrüsenerkrankung wird mit allen Befunden in einer sogenannten Tumorkonferenz vorgestellt. Hier sitzen dann mehrere Spezialisten verschiedener Fächer – Chirurgie, Strahlentherapie, Pathologie, Gastroenterologie, Hämatoonkolgie et cetera. Jeder Fall wird einzeln besprochen und im Konsens und nach den neuesten Leitlinien die beste Behandlungsmöglichkeit für diesen bestimmten Patienten beschlossen.
Es ist auch jedem Patienten zu empfehlen, ein solches Zentrum aufzusuchen. Denn eines ist leider gezeigt worden: Je spezialisierter eine Klinik ist und je mehr Patienten sie behandelt, desto besser sind die Ergebnisse. Das ist beispielsweise bei der Pankreaschirurgie ganz deutlich. Wenn man im Jahr nur zweimal einen solchen Tumor operiert, ist die Sterblichkeit der Patienten viel höher, als wenn man diesen Eingriff zehn- oder zwanzigmal vornimmt. Je mehr Erfahrung das Zentrum und auch der einzelne Chirurg hat, desto besser ist die Prognose für den Patienten, nach fünf Jahren noch am Leben zu sein.
Das läuft natürlich ein bisschen entgegen den Vorstellungen der Politik, eine möglichst ortsnahe Versorgung zu schaffen.
Auch die Patienten stehen vor der Wahl, entweder eine lange Wegstrecke auf sich zu nehmen, um zu einem wirklichen Spezialisten für die Krankheit zu gelangen, oder in ein nahe gelegenes Krankenhaus zu gehen, wo die Behandlung auch nicht unbedingt schlecht ist.
Sicher ist es angenehmer, ein Krankenhaus in der Nähe aufzusuchen. Aber für einige, wenn auch längst nicht für alle Erkrankungen, ist ganz klar gezeigt, dass die spezialisierten Zentren viel bessere Ergebnisse haben als die Allgemeinkrankenhäuser. Sowohl die Pankreatitis, als auch das Pankreaskarzinom gehören dazu.
Bei Brustkrebs beispielsweise werden inzwischen 70 bis 80 Prozent aller Patientinnen in solchen spezialisierten Einrichtungen behandelt. Ähnlich werden sich auch die Pankreaszentren etablieren.
Die Zentren bekommen zumindest in Mecklenburg-Vorpommern bislang auch nicht mehr Geld für einen Fall. Die Zertifizierung bringt also weniger einen Vorteil für die Krankenhäuser mit sich, als vielmehr für die Patienten.
webMoritz: Die Europäische Union fördert ab März diesen Jahres ein Grundlagenprojekt zur Erforschung der sogenannten Tumormikroumwelt, um die Heilungschancen von betroffenen Patienten zu verbessern. Was kann man sich hierunter vorstellen?
Fortschritte reichen noch nicht aus, um Patienten zu heilen
Prof. Lerch: Die Studie zur Tumormikroumwelt ist keine klinische Studie, in der man Medikamente testet, sondern Grundlagenforschung, in der untersucht wird, wie der Tumor eigentlich funktioniert und wie man neue Medikamente entwickeln kann, um ihn zu bekämpfen.
Einer der Gründe, warum man beispielsweise Brustkrebs mit einer Chemotherapie relativ gut behandeln kann und den
Aufnahme eines Pankreastumors. Grün die Tumorzellen, rot das Narbengewebe.
Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht, ist die sogenannte Mikroumwelt. Der Pankreastumor hat eine sehr enge Beziehung zu den Bindegewebszellen um ihn herum. Und diese bilden einen massiven Panzer aus Narbengewebe um die Tumorzellen. Das führt zum Einen dazu, dass sich Tumor- und Bindegewebe gegenseitig beeinflussen, etwa das Wachstum steigern können. Und zum Anderen verhindert das Narbengewebe, dass die Chemotherapie den Tumor überhaupt erreicht. Das macht ihn so extrem schwierig zu behandeln.
In dem EU-Projekt arbeiten Fachleute verschiedener Spezialgebiete aus mehreren Ländern zusammen, um herauszufinden, wie verantwortlich für die Therapieresistenz diese Tumormikroumwelt ist und wie man sich dieses zunutze machen kann. Vielleicht muss man beispielsweise erst die Zellen, die für das Narbengewebe verantwortlich sind entfernen und kann dann den Tumor viel besser behandeln.
Wie viel Zeit diese Forschung insgesamt in Anspruch nehmen wird, ist ganz schwer zu sagen. Ich selbst beschäftige mich seit etwa 15 Jahren mit Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wir haben zwar in den letzten Jahren Fortschritte gemacht, sie reichen aber immer noch nicht aus, um einen einzelnen Patienten wirklich zu heilen. Bislang können wir nur Leben verlängern und Leiden lindern.
Von der Erforschung der Tumormikroumwelt erhoffen wir uns jetzt Durchbrüche für die Behandlung der Patienten. Jetzt wird erstmals nicht mehr nur auf den Tumor an sich fokussiert, sondern auch auf die Tumorumgebung. Erst seit wenigen Jahren wird überhaupt über diesen Ansatz nachgedacht.
webMoritz: Sie beschäftigen sich ja schon sehr lange mit Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse. Auf welchem Weg sind denn Sie persönlich zu diesem Forschungsgebiet gelangt?
Prof. Lerch: Vor mehr als 20 Jahren habe ich angefangen, mich für die Bauchspeicheldrüse zu begeistern. Das habe ich vor allem dem fantastischen Betreuer meiner Doktorarbeit, die schon von der Bauchspeicheldrüse handelte, zu verdanken.
Dann habe ich in allen wissenschaftlichen und klinischen Stationen, die ich durchlaufen habe – und das waren ziemlich viele – immer mehr in diesem Bereich sowohl klinische als auch Grundlagenforschung betrieben.
Auch beeinflusst haben mich die Arbeiten des Nobelpreisträgers George Palade aus den siebziger Jahren. Er hat als Erster die Bauchspeicheldrüse unter dem Elektronenmikroskop untersucht. Hier hat er herausgefunden, wie Eiweiße grundsätzlich durch eine Zelle geschleust werden. Diese fundamentalen Arbeiten beschäftigen uns heute noch. Enzyme werden viel zielgerichteter durch die Azinuszellen [Azinus: funktionelle Einheit einer Drüse, Anm. d. Red.] des Pankreas transportiert, als dies in den Zellen aller anderen Organe geschieht. Es gibt eigentlich kein besseres Modell für dies Synthese, den Transport und die Ausscheidung von Eiweißen als die Pankreaszelle.
Die Bauchspeicheldrüse ist also nicht nur von der klinischen Seite her durch die schweren Erkrankungen, die bei ihrer Fehlfunktion ausgelöst werden, ein wichtiges Thema, sondern auch wissenschaftlich äußerst spannend. Es ist nach wie vor das faszinierendste Organ, das mir bislang begegnet ist.
„Greifswald bietet ein phantastisches Umfeld“
webMoritz: Und was hat Sie nach Greifswald geführt?
Prof. Lerch: Greifswald bietet ein phantastisches Umfeld. Ich hatte vorher eine Professur in Münster und habe dann einen Ruf für den Lehrstuhl für Gastroenterologie, Stoffwechsel und Ernährungsmedizin in Greifswald angenommen. Hier arbeite ich mit einer relativ großen Gruppe von etwa 20 Wissenschaftlern und Doktoranden zusammen. Auch bietet sich mir hier ein hervorragendes Forschungsumfeld. Wir arbeiten mit einer ganzen Reihe anderer Gruppen zusammen, sowohl hier in Greifswald in der SHIP Studie, im GANI-MED Projekt und verschiedenen Graduiertenkollegs, als auch mit Gruppen im Ausland. Zudem ist mein chirurgischer Partner hervorragend. Diese Arbeitsbedingungen machen mir schon sehr große Freude.
Hinzu kommt, dass ich ein Freund des Segelns und der See bin. Auch meine Familie fühlt sich hier außerordentlich wohl. Es war also die richtige Wahl für mich, nach Greifswald zu gehen.
webMoritz: Vielen Dank für das Gespräch und weiterhin viel Erfolg bei Ihrer Arbeit!
von Tjorven Hinzke | 18.06.2010
Uns Studenten interessiert an der Universität in erster Linie meist die Lehre, doch natürlich wird hier in Greifswald auch geforscht. In der Serie “Nachgeforscht” wollen wir einzelne Projekte und die Menschen dahinter vorstellen.
Im März und April diesen Jahres unternahmen Geologen aus Kiel, Hannover und Greifswald eine Forschungsreise in die Karibik zur Untersuchung der lokalen plattentektonischen Entwicklungsgeschichte.
Professor Meschede unterhielt sich mit dem webMoritz über den Verlauf und die Ergebnisse der Expedition.
webMoritz: Herr Professor Meschede, Sie haben jetzt eine längere Forschungsreise hinter sich. Mit welchen Zielsetzungen sind Sie in diese gestartet?
Prof. Meschede
Prof. Meschede: Es handelt sich um ein Projekt aus der reinen Grundlagenforschung. Uns interessiert die Geschichte der Karibik im plattentektonischen Sinne. Das heißt, dass wir uns mit sehr großen Zeitabschnitten beschäftigen – Millionen, Zehnermillionen, Hundertermillionen Jahre.
webMoritz: Solch ein Unternehmen benötigt sicher einige Vorbereitungen. Wie laufen diese denn in etwa ab?
Prof. Meschede: Es ist schon ein ziemlich großes Unterfangen, insgesamt hat die Reise inklusive Vor- und Nachbereitung fast sieben Wochen gedauert. Dahinter steht einiger logistischer Aufwand. Insofern kooperieren wir als relativ kleines Institut mit dem Institut für Meereswissenschaften – GEOMAR an der Universität Kiel und der Bundesanstalt für Geowissenschaften und Rohstoffe in Hannover.
Zur Vorbereitung wurde vor etwa zwei Jahren ein Antrag an das Bundesministerium gestellt, dem die Vergabe von Schiffszeit auf dem Forschungsschiff „Meteor“ obliegt.
Für die auf dem Schiff anfallenden Arbeiten wurden Arbeitsgruppen gebildet. Im Wesentlichen kümmerten diese sich auf der einen Seite um die Betreuung der Messinstrumente und auf der anderen um die Aufbereitung des Gesteinsmaterials. Hierbei waren auch studentische Hilfskräfte beteiligt. Insgesamt waren wir etwa sechs bis sieben „senior scientists“ und zehn bis zwölf studentische Hilfskräfte.
WebMoritz: Während dieser Reise wurde vorwiegend Forschungsarbeit geleistet. Könnten Sie grob den Verlauf Ihrer Expedition umreißen?
Prof. Meschede: Die Fahrt selbst verlief zweigeteilt. Gestartet sind wir im ersten Fahrtabschnitt von Trinidad-Tobago, Port of Spain. Unser Untersuchungsgebiet lag fast genau, wenn man es so sagen will, in der Mitte der Karibik
Der ROV 6000
Am Anfang hatten wir den Tauchroboter „ROV Kiel 6000“ dabei. Die „6000“ bezieht sich einfach darauf, dass er maximal 6000 Meter tief tauchen kann. Hier war auch das ROV-Team dabei – sechs Leute, die nur zur Bedienung des Gerätes an Bord sind.
Schließlich ist so ein Roboter zum Einen ein High-Tech-Gerät, zum Anderen muss er aber auch sehr robust sein. Neben dem reinen Gewicht des Wassers wirkt ja das Salzwasser auf ihn ein, das ungeheuer aggressiv sein kann.
Zwischenstation haben wir in Curacao gemacht, um den Tauchroboter gegen die Dredge auszutauschen.
Die Dredge ist sehr viel einfacher gestrickt, dadurch aber auch schneller einsetzbar und um einiges preiswerter. Im Grunde genommen ist es ein riesiger Stahlkorb mit großen stählernen Zacken daran, der an einem immerhin mehrere Kilometer langen Stahlseil über den Meeresboden gezogen wird. Das, was sich in dem Korb ansammelt, wird raufgezogen, und dann hofft man eben, dass die Gesteine dabei sind, mit denen man etwas anfangen möchte.
Neben der Entnahme von Proben haben wir auch Messungen durchgeführt, insbesondere geomagnetische, aus denen man auch etwas über den Untergrund ableiten kann.
Probennahme
Dann haben wir – wofür unter anderem ich im Wesentlichen zuständig war – uns mit Fächerecholotmessungen auseinandergesetzt. Bei dieser Methode der Bathymetrie, also der Vermessung des Meeresbodens, wird nicht wie bei einem „normalen“ Echolot ein einzelner Strahl in die Tiefe geschickt, sondern ein ganzer Fächer. Damit kann dann eine Fläche auskartiert werden. Dies ist die einzige Methode, wirklich genau die Tiefe des Meeresbodens zu bestimmen. Dabei wiederum haben wir unter anderem unterseeische Berge gefunden, die vorher noch gar nicht bekannt waren.
webMoritz: In den Medien war von „versunkenen Inseln“ die Rede. Waren diese denn auch Ziel Ihrer Arbeit und was können Sie zu ihnen sagen?
Prof. Meschede: Wir wissen, dass in der Karibik eine sogenannte „große Basaltprovinz“ existiert. Das ist ein Gebiet von der Größe etwa der halben Bundesrepublik. Etwa ein Drittel bis die Hälfte der Karibik ist mit einer sehr dicken Lage aus Basalt, also vulkanischem Gestein, bedeckt. Dieses hat sich submarin in geologisch sehr kurzer Zeit, etwa in ein bis fünf Millionen Jahren, zu teilweise mehrere Kilometer mächtigen Basaltlagen aufgeschichtet. In der Karibik sind diese Lagen mindestens zwei, vielleicht auch drei, an manchen Stellen vier Kilometer mächtig.
Über dieses „Basaltereignis“ wollten wir nähere Informationen bekommen. Daher sind wir mit dem ROV getaucht und haben an Aufschlüssen, also an Stellen, wo das Gestein offen zutage tritt, gezielt Proben entnommen.
Im zweiten Abschnitt haben wir dies in ähnlicher Form mit den Dredgen gemacht.
"Versunkene Insel" im Relief des Meeresbodens
Zusätzlich zu den basaltischen Proben haben wir mit der Dredge für uns überraschende Funde an die Oberfläche gebracht. Wir haben Material gefunden, das uns klar sagt, dass es in Flachwasserbedingungen, in maximal zehn Meter Tiefe, gebildet wurde. Heute liegt es aber in achthundert, tausend und mehr Metern Wassertiefe. Das sind die „versunkenen Inseln“. Offenkundig sind diese nach dem basaltischen Ereignis gebildet worden, da sie, wie man in den bathymetrischen Untersuchungen gesehen hat, als Bergstrukturen auf der Basaltplatte sitzen. Das sieht dann aus wie abgesunkene Korallenriffe. Das ist unsere Arbeitshypothese.
Wir können zwar noch nicht sagen, wann genau, vielleicht vor 40, 50 oder auch 60 Millionen Jahren, aber wir wissen auf jeden Fall, dass etwas abgesunken ist. Das ist ein Fakt, der zwar nicht vollkommen überraschend kam, aber wir haben nicht damit gerechnet, dass er sich uns so deutlich vor Augen führt. Das ist ein für uns sehr schönes Ergebnis.
Über die basaltischen Proben kann man bis jetzt noch nichts sagen, die Laboruntersuchungen können bis zu zwei Jahren dauern. Diese zum Teil recht komplizierten Messungen wie die Altersdatierung werden vorwiegend in Kiel durchgeführt.
Wir hier beschäftigen uns eher mit der Bathymetrie und den morphologischen Untersuchungen.
webMoritz: Haben Sie sich die Karibik aus einem bestimmten Grund für Ihre Forschungen ausgesucht?
Prof. Meschede: Die Karibik gehört zu einem der tektonisch komplexesten Gebiete der Erde. Sie ist ein regelrechtes Puzzle.
Auch heute ist sie offenkundig geologisch noch aktiv. Ich bin seit vielen Jahren, genau gesagt seit 1986, in dieser Gegend tätig.
Als ich meine Assistentenstelle antrat, hat mein damaliger Chef schon in der Karibik gearbeitet und dort ein Projekt aufgebaut. Das habe ich dann weitergetrieben und neue Projekte auf den Weg gebracht – und irgendwann gilt man dann als „Karibikspezialist“.
Dabei habe ich auch schon sehr viele Arbeiten zur Plattentektonik gemacht, vorwiegend an Land, aber auch auf Forschungsschiffen. Für mich ist also die Gegend schon sehr bekannt.
Zur plattentektonischen Entwicklung gibt es jetzt verschiedene Grundmodelle. Die einen sehen die Entstehung der Karibik auf der Pazifikseite, und die Karibik ist in die heutige Position quasi „hineingefahren“.
Und die andere Gruppe, zu der ich mich zähle, sagt, dass sie eher in Situ entstanden ist, also in der Nähe ihrer
Das Forschungsschiff Meteor
heutigen Lokalisation, wobei auch hier eine starke Lateralverschiebung auf jeden Fall dabei wäre.
Aus jeder der beiden Gruppen waren Leute an Bord. Wir hatten viele kompetente Leute an Bord, was einen sehr anregenden Gedankenaustausch beförderte.
Wir hoffen, mit unserer Arbeit der Diskussion einen großen Beitrag liefern zu können.
webMoritz: Vielen Dank für das Gespräch.
Fotos:
Forschungsschiff Meteor, Probennahme, ROV 6000, Relief des Meeresbodens: zur Verfügung gestellt von Prof. Meschede
Prof.Meschede: Tjorven Hinzke
von Tjorven Hinzke | 01.06.2010
Uns Studenten interessiert an der Universität in erster Linie meist die Lehre, doch natürlich wird hier in Greifswald auch geforscht. In der Serie “Nachgeforscht” stellen wir einzelne Projekte vor.
Greifswalder Forschern der Arbeitsgruppe Neuropathologie ist der Nachweis gelungen, dass Transportproteine im Gehirn sogenannte senile Plaques beeinflussen könnten. Das sind Ablagerungen im Gehirn, die als eine Ursache der Alzheimer-Erkrankung angesehen werden.
Dr. Silke Vogelgesang, Leiterin der Arbeitsgruppe, unterhielt sich mit dem webMoritz über ihre Forschungen und deren Ergebnisse.
webMoritz: Frau Dr. Vogelgesang, könnten Sie die Grundlagen Ihrer Forschung einmal umreißen?
Dr. Vogelgesang: Wir haben uns mit den der sporadischen Alzheimer-Krankheit zugrundeliegenden Vorgängen beschäftigt. Der sogenannte sporadische Morbus [Fachbegriff für Krankheit, Anm. d. Red.] Alzheimer ist die häufigere Form dieser Krankheit. Er tritt vorwiegend bei älteren Menschen auf und wird nicht durch bestimmte Genmutationen hervorgerufen. Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu Ablagerungen des Proteins beta-Amyloid im Gehirn. Dieses bewirkt dann die Vorgänge, die die Nervenzellen absterben lassen.
Feingeweblicher Schnitt mit Alzheimer-Plaques
Das beta-Amyloid entsteht aus dem Amyloid-Precurser-Protein, einem durch die Zellmembranen hindurchreichenden Protein im Gehirn. Aus diesem Vorläuferprotein werden durch zwei Enzyme bestimmte Areale herausgetrennt. Das entstehende Bruchstück ist das beta-Amyloid. Zunächst liegt es frei vor, bildet dann aber Aggreagte und ist somit auch nicht mehr löslich.
Als gefährlich angesehen wird das beta-Amyloid in seiner nichtaggregierten Form. Nach der sogenannten Amyloid-Kaskaden-Hypothese geht man davon aus, dass zuviel vom beta-Amyloid gebildet und nicht genügend abgebaut wird. Dies liegt der sporadischen Alzheimer-Krankheit zugrunde.
Die Ablagerungen beginnen vor allem im Temporallappen und im Hippocampus. Da diese Bereiche auch für Gedächtnisleistungen verantwortlich sind, leidet das Erinnerungsvermögen bei Alzheimer-Patienten. Der Abtransport des Amyloids wird normalerweise über Transportproteine bewerkstelligt, die sich in der Blut-Hirn-Schranke befinden. (mehr …)
von Svenja Schwob | 25.05.2010
Uns Studenten interessiert an der Universität in erster Linie meist die Lehre, doch natürlich wird hier in Greifswald auch geforscht. In der Serie “Nachgeforscht” stellen wir einzelne Projekte vor.
Unter Mitarbeit von Greifswalder Wissenschaftler rund um Professor Dr. Hans Grabe ist ein internationales Forschungsteam zu neuen Erkenntnissen über das Rauchverhalten des Menschen gelangt. Professor Grabe ist leitender Oberarzt an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ernst-Moritz-Arndt-Unversität Greifswald.
Er hat sich mit dem webMoritz über seine Arbeit und Forschungsergebnisse unterhalten.
Prof. Dr. med. Hans-Jörgen Grabe
webMoritz: Herr Professor Grabe, Sie haben im April dieses Jahres Forschungsergebnisse zum Einfluss der Gene auf das Rauchverhalten veröffentlicht. Woran haben Sie genau geforscht?
Prof. Grabe: Wir haben uns zum einen mit der Frage beschäftigt, ob genetische Variationen beeinflussen können, dass jemand Raucher wird oder nicht. Zum anderen haben wir geschaut ob es genetische Variationen gibt, die bestimmen, wie viele Zigaretten wir am Tag rauchen, wenn wir erst einmal damit angefangen haben.
webMoritz: Was haben sie herausgefunden?
Prof. Grabe: Auf dem Chromosom 15 gibt es einen Genort, der für die Bildung des Nikotinrezeptors im Gehirn verantwortlich ist. Verschiedene Varianten in der Zusammensetzung dieses Genortes können dazu führen, dass einige Personen bis zu zwei Zigaretten pro Tag mehr rauchen als andere.
Allerdings haben wir keinen Hinweis in den Genen dafür gefunden, dass man in den Genen erkennen kann, ob jemand anfängt zu rauchen oder nicht. Das hängt vor allem von anderen Faktoren wie beispielsweise dem sozialen Umfeld ab.
webMoritz: Können Sie kurz erklären, wie Nikotin im Körper wirkt und warum es uns Menschen abhängig macht?
Prof. Grabe: Wenn Nikotin nach der Inhalation von Zigarettenrauch aus der Lunge über das Blut ins Gehirn gelangt und dort an die Nikotinrezeptoren bindet, werden verschiedene neuronale Netzwerke aktiviert. Serotonin, Dopamin und ein Stoff namens GABA werden ausgeschüttet. Es kommt neben einer allgemeinen Steigerung des Wohlbefindens, zu einer erhöhten Konzentrationsfähigkeit, Kreativität und Motivation. Außerdem wirkt Nikotin entspannend.
Durch die Inhalation wird in sehr kurzer Zeit ein hoher Nikotinspiegel im Blut erreicht. Das führt zu dem extremen Hochgefühl, was uns Menschen süchtig macht. Ein Nikotionpflaster, das die gleiche Nikotinmenge über einen längeren Zeitraum freisetzt, würde uns wahrscheinlich nicht so abhängig machen wie Zigaretten.
Nikotin ist also eine starke Suchtsubstanz, die man nicht unterschätzen darf, nur weil sie legal ist.
Bestimmte Gentypen haben es schwerer als andere.
webMoritz: Kann man in den Genen eines Rauchers vorhersehen, ob er es schafft mit dem Rauchen aufzuhören?
Prof. Grabe: Bis jetzt haben wir noch keine sichere Antwort auf diese Frage. Es gibt tatsächlich Hinweise darauf, dass es bestimmten Genotypen leichter fallen könnte aufzuhören als anderen. In einer aktuellen Forschungsarbeit beschäftigen wir uns genauer mit diesem Phänomen.
webMoritz: Bei der veröffentlichten internationalen Studie wurden Daten von über 40.000 Personen ausgewertet. Wie kann man sich die Zusammenarbeit und die Auswertung einer so großen Datenmenge vorstellen?
Prof. Grabe: Es gibt extrem viele verschiedene genetische Variationsmöglichkeiten. Deshalb sind viele Probanden nötig, um das Auftreten eines echten Zusammenhangs beispielsweise dem des Rauchens mit genetischen Auffälligkeiten von zufälligen Übereinstimmungen unterscheiden zu können.
Verschiedene Studien haben den Phänotyp „gerauchte Zigaretten pro Tag“ untersucht. Diese Studien wurden von Firmen oder Universitäten unter anderem in München, Augsburg, Kiel, Bergen (Norwegen), Washington DC, Pennsylvania, London und Toronto durchgeführt. Die einzelnen Ergebnisse werden von Statistikern in Oxford zusammenfassend ausgewertet.
Das Internet spielt bei dem Informationsaustausch bei einer weltweiten Studie eine wichtige Rolle. Untersuchungsprotokolle, die die Datenberechnung in jedem einzelnen Zentrum dokumentieren, werden online übermittelt.
In jedem der Zentren gibt es einen Server, auf den die Statistiker aus Oxford zugreifen können. Außerdem stimmt man sich mindestens einmal im Monat durch Telefonkonferenzen über den aktuellen Stand der Ergebnisse und deren Interpretation ab.
webMoritz: Welchen Beitrag hat die Uni Greifswald zu diesem Projekt geleistet?
Die Forscher griffen auf die Daten der SHIP-Studie zurück.
Prof. Grabe: Greifswald ist auch eines dieser Zentren. Wir konnten auf Daten der SHIP-Studie (Study of Health in Pomerania) zugreifen. Die SHIP ist eine bevölkerungsbezogene, epidemiologische Studie in der Region Vorpommern. In der Datenbank sind über 4.000 Personen erfasst, deren Gesundheitszustand und Genotyp ermittelt wurde. Aus diesem Datensatz haben wir die für uns wichtigen Informationen über das Rauchverhalten herausgezogen und in Bezug auf die Genotypen ausgewertet.
webMoritz: Jetzt einmal kurz zu Ihnen. Seit wann beschäftigen Sie sich mit der Genetik? Und warum sind sie hier in Greifswald gelandet?
Prof. Grabe: Ich arbeite seit 1998 an der Universität Greifswald. Mein Interesse für die Genetik hat sich bereits während meiner Zeit in Bonn entwickelt. Es hat allerdings ein paar Jahre gedauert, bis hier die genetischen Analysen richtig anfingen. Die erste Publikation zum Thema Gen-Umwelt-Interaktionen bei Depressionen erschien im Jahr 2005.
In Greifswald gibt es gute Möglichkeiten, genomweite Analysen durchzuführen, da im Rahmen der SHIP-Studie viele Probanden genotypisiert sind. Die Genotypisierung ist eine Voraussetzung für unsere Untersuchungen. Das ist jedoch sehr teuer und deshalb nicht immer finanzierbar. Für die SHIP-Studie hat das die Siemens AG bezahlt.
webMoritz: Woran forschen Sie zurzeit?
Prof. Grabe: Wie schon gesagt, beschäftigen wir uns mit dem Einfluss der Gene auf die Rauchentwöhnung. Außerdem versuchen wir, Zusammenhänge zwischen genetischen Variationen und der täglich getrunken Kaffe- oder Alkoholmenge herauszufinden.
Ein anderer interessanter Forschungsschwerpunkt von uns sind die sogenannten Gen-Umweltinteraktionen bei Depressionen. Hier versuchen wir beispielsweise herauszufinden, ob es bei traumatischen Kindheitserlebnissen eine genetische Veranlagung dafür gibt im Erwachsenenalter an Depressionen zu erkranken.
webMoritz: Vielen Dank für das Interview und viel Erfolg bei den weiteren Forschungsarbeiten!
Fotos: privat, Angelina Behnke via jugendfotos.de (cc-by-nc, Motivbild Startseite), Marvin Schuld via www.jugendfotos.de (cc-by-nc-nd, Motivbild Artikel)
von Tjorven Hinzke | 16.02.2010
Uns Studenten interessiert an der Universität in erster Linie meist die Lehre, doch natürlich wird hier in Greifswald auch geforscht. In der Serie “Nachgeforscht” wollen wir einzelne Projekte vorstellen.
Greifswalder Forschern ist in den letzten Wochen ein Durchbruch zur Erhöhung der Sicherheit von Bluttransfusionen gelungen.
Die Arbeitsgruppen Transfusionsmedizin unter Leitung von Prof. Andreas Greinacher, die Funktionelle Genomforschung mit Prof. Uwe Völker sowie die Arbeitsgruppe Leukozytenimmunologie des DRK-Blutspendedienstes West in Hagen (Nordrhein-Westfalen) unter der Leitung von Prof. Jürgen Bux und Dr. Angelika Reil haben ein vorher unbekanntes Protein auf weißen Blutzellen isoliert, welches zusammen mit den entsprechenden Antikörpern für die transfusionsinduzierte Lungeninsuffizienz (TRALI), eine der häufigsten Komplikationen bei der Übertragung von Spenderblut, verantwortlich ist.
Professor Greinacher unterhielt sich mit dem webMoritz über diese Forschung und ihre Ergebnisse.
webMoritz: Herr Professor Greinacher, wie steht es momentan mit Ihrer Forschung zur TRALI-Reaktion?
Prof. Greinacher: Ich komme gerade aus dem Labor. Die ersten Tests funktionieren jetzt – und wir haben sofort eine Spenderin mit diesen Antikörpern gefunden.
webMoritz: Kann das Blut dennoch verwendet werden?
Prof. Greinacher: Nein, sämtliche Blutprodukte dieser Spenderin sind gesperrt, das Blut wird gar nicht ausgegeben. Der Spenderin wird dann mitgeteilt, dass sie zukünftig nicht mehr Blut spenden darf.
webMoritz: Worauf beruht diese Unverträglichkeit des Spenderblutes mit dem des Empfängers?
Professor Andreas Greinacher forschte seit mehr als drei Jahren an dem Phänomen
Prof. Greinacher: Sie kennen doch aus dem Biologieunterricht noch die Rhesus-Unverträglichkeit.
Die menschlichen Blutzellen haben nicht nur die A, B-, 0- und Rhesus-Eigenschaften auf ihrer Oberfläche, sondern noch ganz viele andere. Diese Eigenschaften oder Blutgruppen liegen auf Proteinen oder auf Zuckerstrukturen. Wird nun Blut auf einen anderen Menschen übertragen, werden die unterschiedlichen Strukturen der Blutgruppen vom Immunsystem des Blutempfängers eines anderen Menschen als jeweils fremd erkannt und das Immunsystem beginnt, Antikörper zu produzieren.
Die häufgsten Situationen, in denen es zur Übertragung von Blut zwischen verschiedenen Menschen kommt, sind zum einen die Bluttransfusion, zum anderen die Schwangerschaft, in der geringe Mengen Blut des Kindes an die Mutter übertragen werden, etwa wenn während der Geburt kleinere Risse in der Plazenta entstehen. Dann kommt es zu Abwehrreaktionen. Und diese machen dann krank.
Wird nun Blut auf einen anderen Menschen übertragen, kann das dazu führen, das dieser Antikörper produziert. Dann kann das Immunsystem etwa der schwangeren Frau gegen Blutgruppen auf der Oberfläche der Blutzellen des Kindes, die die Mutter selbst nicht hat, Antikörper ausbilden.
Wir haben uns jetzt mit einer ganz wichtigen dieser Blutgruppen beschäftigt, die sich auf den weißen Blutkörperchen (Leukozyten), genauer auf den neutrophilen Granulozyten befindet. Diese hier lokalisierten Antigene nennen sich dementsprechend Humane Nneutrophile Antigene (HNA). Sie sind der Reihe nach durchnummeriert – das die TRALI-Reaktion betreffende Antigen heißt HNA-3a.
webMoritz: Es gab ja bereits vorher Forschungen zu dieser Reaktion, wie sahen denn deren Ergebnisse aus?
Prof. Greinacher: Man hat die ersten Beobachtungen dieser Antigene dahingehend gemacht, dass zum Einen die Neugeborenen einiger Frauen, welche schon mehrere Schwangerschaften hatten, bei der Geburt nur sehr wenigen Granulozyten besaßen, und zum Anderen das Blut insbesondere von Frauen mit mehreren Schwangerschaften eine akute Erkrankung beim Blutempfänger verursacht.
Bereits vor 50 Jahren wurden dann die weißen Blutkörperchen des Patienten isoliert und mit dem gespendeten Plasma von Blutspendern zusammen inkubiert. Dann konnte man unter dem Mikroskop beobachten, wie das Plasma die Blutzellen verklumpt. Bringt man solches Plasma nun mit den Granulozyten verschiedener Individuen zusammen, sieht man, das es bei einigen zu ganz starkem Verklumpen kommt, bei anderen kaum und bei einigen gar nicht.
Dies zeigt, dass hier eine Eigenschaft vorliegt, die von ersteren homozygot, von zweiteren heterozygot und von letzteren negativ homozygot ausgebildet wird.
Forschung scheiterte bis vor kurzem an technischem Problem
webMoritz: Was passiert denn im Körper des Blut-Empfängers bei der TRALI-Reaktion?
Prof. Greinacher: Mittlerweile ist die transfusionsinduzierte akute Lungeninsuffizienz eines der häufigsten gravierenden Probleme der Bluttransfusion. Andere Komplikationen, vor allem die Übertragung von HIV und Hepatitis B und C mit Spenderblut wurden gelöst; es gibt hier sehr sensitive automatisierte Tests für das Spenderblut, mit denen Blutspender, die das Virus in sich tragen, identifiziert werden können. Dann wird deren Blut nicht mehr für Patienten verwendet.
Die gravierenden Risiken der Bluttransfusion haben heute vor allem zwei Ursachen. Zum Einen kommt es zu menschlichem Versagen. Wenn der Patient verwechselt wird und Blut der falschen Blutgruppe bekommt, wird es natürlich schwerwiegende Probleme geben. Zum Anderen wird der Prozess zwar richtig durchgeführt, es kommt aber dennoch zu gravierenden Problemen mit der Lunge, der Atmung. Dies ist dann TRALI. Hierbei werden Antikörper gegen Blutgruppen auf den neutrophilen Granulozyten mit der Blutkonserve auf den Patienten übertragen.
Im Körper des Blutempfängers verklumpen die Antikörper aus dem Spenderblut die Granulozyten des Patienten. Diese Aggregate passen dann nicht mehr durch die feinen Lungengefäße, sie bleiben wie in einem Fischernetz hängen. Und da das gesamte Blut durch die Lunge geführt werden muss und hier schon von vornherein besonders viele Granulozyten vorhanden sind, um eingeatmete Keime abtöten zu können, enstehen in der Lunge besonders viele dieser Aggregate.
Eines der häufigsten Folgeprobleme von Bluttransfusionen kann durch die Greifswalder Forscher künftig bekämpft werden.
Die Granulozyten werden durch die Antikörper zudem aktiviert und veranlasst, Stoffe abzugeben, die sonst der Keimbekämpfung dienen. Im Prinzip ist es genau die gleiche Reaktion, die auftritt, wenn man sich einen Splitter in den Finger reißt – nach einigen Stunden schwillt der Finger an und pocht. Auch diese Entzündungsreaktion wird vermittelt durch die Substanzen, die die weißen Blutkörperchen freisetzen. Bei TRALI passiert genau diese Entzündungsreaktion dann großflächig in der Lunge. Durch das „Anschwellen“ funktioniert dann der Sauerstoffaustausch nicht mehr.
webMoritz: Die auslösenden Antikörper sind bereits länger bekannt. Warum wird nicht auf diese getestet?
Prof. Greinacher: Der Test auf die TRALI-auslösenden Antikörper ist ausgesprochen aufwändig. Man muss dafür die Granulozyten frisch extrahieren, diese dann mit dem Blut des Blutspenders inkubieren und lange Zeit unter dem Mikroskop beobachten, um zu sehen, ob das Plasma des Spenders die Granulozyten aggregiert. Und diese Untersuchungen müssen vier Stunde nach Entnahme der Granulozyten abgeschlossen sein. Das ist natürlich nicht für jede der jährlich vier Millionen Blutspenden in Deutschland möglich.
Sehr viel einfacher wird es, wenn man weiß, woran genau an der Oberfläche der Granulozyten die Antikörper binden – schließlich gibt es hunderte bis tausende verschiedene Proteine auf dieser Zelloberfläche. Dann kann man dieses Protein alleine in einem Testsystem einsetzen.
Nachdem wir das Protein, das die HNA-3a Blutgruppe trägt, identifiziert haben, wissen wir jetzt auch, warum es so schwer war, dieses Protein zu finden. Es ist wie ein Gartenzaun mehrmals durch die Zellmembran geschlungen. Wenn man ein solches Protein aus der Membran lösen will, muss man es an allen Membranbindungsstellen aus der Zellwand lösen. Das führt aber dazu, dass die gesamte Struktur des Proteins in sich zusammenbricht. Der Antikörper erkennt eine ganz bestimmte Stelle an dem Protein – wenn dies aber durch das Herauslösen aus der „Aufhängung“ in sich zusammenfällt, verändert sich auch diese ganz spezielle Struktur und der Antikörper bindet nicht mehr. An diesem primär technischen Problem ist die Aufklärung der Struktur des HNA-3a Antigens die letzten 50 Jahre gescheitert.
webMoritz: Dieses Problem haben Sie ja gelöst, könnten Sie kurz erklären, auf welche Weise?
Prof. Greinacher: Wir haben Magnetpartikel genommen, und an diese Magnetpartikel einen Antikörper geheftet und an diesen wiederum den HNA-3a-Antikörper gebunden. Dieses Konstrukt haben wir dann mit Granulozyten inkubiert. Die menschlichen HNA-3a Antikörper binden sich dann wie vorher auch an die entsprechenden Proteinstrukturen, allerdings hängt jetzt an den Antikörpern noch der Magnetpartikel.
Dann haben wir die Zellwand der Granulozyten aufgelöst und mithilfe eines großen Magneten die Magnetpartikel mit den daran hängenden Antikörpern herausgezogen. An den HNA-3a-Antikörpern waren jetzt noch Reste des Proteins gebunden. Diese Proteine haben wir dann mit dem Verdauungsenzym Trypsin von den Antikörpern abgelöst und mithilfe eines Massenspektrometers untersucht.
Wir haben in etwa einen Liter Plasma mit diesen Antikörpern gebraucht und Mengen an Granulozyten, um minimalste Mengen des Proteins isolieren zu können. Nachdem wir die Aminosäure-Abfolge in den Fragmenten durch die Untersuchung im Massenspektrometer identifiziert hatten, konnten wir auf die DNA Struktur zurück schließen, die diese Aminosäure-Sequenz kodiert. Nachdem uns dies bei mehreren Fragmenten gelungen war, hatten wir sozusagen einen „Fingerabdruck“ bestimmter DNA-Sequenzen. Dann haben wir über die Datenbanken des humanen Genomprojektes aus diesen Sequenzen auf das Protein zurück geschlossen und das Protein als Cholin-Transporter-Like Protein 2 identifiziert.
Bis hierhin hat es etwa drei Jahre gedauert. Dann haben wir die DNA-Sequenz dieses Proteins bei Menschen untersucht, deren Granulozyten entweder stark oder gar nicht mit dem HNA-3a Antikörper reagieren. Dabei fand sich dann ein einzelner Unterschied in einer Nukleotid zwischen diesen verschiedenen Individuen. Durch diese Änderung im Genom wird eine Aminosäure im Protein ausgetauscht und dies bestimmt, ob ein Mensch die Blutgruppe HNA-3a oder HNA-3b auf seinen Granulozyten trägt.
Stärke der Greifswalder Universität: Der Schulterschluss zwischen den Fakultäten
webMoritz: Auch an anderen Stellen wurde zu dem Problem geforscht. Gibt es einen besonderen Grund, dass gerade Ihre Greifswalder Gruppe Erfolg hatte?
Das Greifswalder Klinikum am Beitz-Platz
Prof. Greinacher: Diese Universität hat im Vergleich zu anderen Universitäten die Besonderheit hat, dass verschiedene Arbeitsgruppen auch aus unterschiedlichen Fakultäten eng miteinander zusammenarbeiten. Damit kommt vielfältige Expertise zusammen.
Im Bereich der Transfusionsmedizin konnten wir die Zellen isolieren, die die spezielle Oberflächenstruktur besitzen und die Antikörper gewinnen. In der Funktionellen Genomforschung gibt es große Erfahrung mit der Massenspektrometrie. Auch ist die apparative Ausstattung der Funktionellen Genomforschung hervorragend.
Dieser Schulterschluss zwischen den Fakultäten und verschiedenen Experten führt dann dazu, dass man Dinge erreichen kann, die an anderen Orten nicht möglich sind. Das ist eine der großen Stärken der Greifswalder Universität.
webMoritz: Jetzt gibt es einen Test, um Träger der Antikörper auszuschließen. Wie funktioniert dieser?
Prof. Greinacher: Als wir wussten, um welches Protein es sich handelt, welche genetische Struktur es besitzt und wo die Antikörper binden, konnten wir an Verfahren für ein praktikables Testsystem arbeiten.
Man kann die Proteinfragmente, die die Blutgruppe tragen, mithilfe von Bakterien vervielfältigen und dann aufreinigen. Diese gereinigten Proteinfragmente werden dann auf eine Mikrotiterplatte gebracht und haften dort an. In der Mikrotiterplatte werden die Fragmente dann mit dem Serum des Spenderbluts zusammengebracht. Anschließend kann die Bindung des Antikörpers an die Proteinfragmente nachgewiesen werden.
Dieses System ist automatisierbar und kann schnell durchgeführt werden. Damit steht ein System zur Verfügung, mit dem alle Blutspender auf das Vorliegen der Antikörper untersucht werden können.
webMoritz: Die TRALI-Reaktion ist – verglichen mit HIV und Hepathitis C etwa – eher unbekannt. Haben Sie eine Erklärung dafür?
Prof. Greinacher: Es handelt sich um eine relativ komplizierte Reaktion. Ein Virus mit Blut zu übertragen ist leicht zu testen und jeder kann sich etwas darunter vorstellen.
Allgemein verständlich darzustellen, dass sich eine Spenderin oder ein Spender früher im Leben einmal immunisiert und Antikörper gegen eine andere Blutgruppe gebildet hat, diese Antikörper jetzt mit den Blutkonserven auf die Patienten überträgt und nur die Patienten, die das entsprechende Antigen tragen, dann krank werden können, ist ausgesprochen schwierig verständlich zu vermitteln.
Die Häufigkeit der TRALI-Reaktion liegt etwa bei 1:20-30.000 Bluttransfusionen, die Häufigkeit der HIV-Infektion bei ca. 1:13 Millionen.
Diese Zahlen haben aber auch eine Historie. Die Häufigkeit der HIV-Infektionen lag vor 20 Jahren sehr viel höher. Mitte der 1980er Jahre waren die Übertragung von Hepatitis und HIV die großen Probleme der Transfusionsmedizin und damit auch ein Schwerpunkt der Forschung. Allerdings wurden in der Zwischenzeit Tests entwickelt, mit denen die Viren gefunden und entsprechende Spender ausgeschlossen werden können. Aber es ist natürlich noch sehr viel mehr im allgemeinen Bewusstsein.
webMoritz: Spenden Sie eigentlich Blut?
Prof. Greinacher: Ja klar!
webMoritz: Vielen Dank für das Gespräch und weiterhin viel Erfolg bei Ihrer Arbeit!
Bilder:
Prof. Greinacher – Tjorven Hinzke
Klinikum – webMoritz-Archiv
Blutbeutel – „digiom“ via flickr
